Белки теплового шока англ. Heat shock proteins — это класс функционально сходных белков, экспрессия которых усиливается при повышении температуры или при других стрессирующих клетку условиях.[1] Повышение экспрессии генов, кодирующих белки теплового шока, регулируется на этапе транскрипции. Чрезвычайное усиление экспрессии генов, кодирующих белки теплового шока является частью клеточного ответа на тепловой шок и вызывается в основном фактором теплового шока (HSF англ. heat shock factor).[2] Белки теплового шока обнаружены практически в клетках практически всех живых организмов, от бактерий до человека.
Белки теплового шока называют согласно их молекулярным массам. Например, наиболее изученные белки теплового шока Hsp60, Hsp70 и Hsp90 относятся к семействам белков с молекулярными массами 60, 70 и 90 кДа, соответственно.[3] Убиквитин является относительно небольшим белком (8 кДа), выполняющим функции белков теплового шока. Убиквитином в клетке помечаются белки, предназначенные для деградации.[4]
История открытия[]
Было показано, что быстрое нагревание до сублетальных температур делает организмы нечувствительными к нагреванию до более высоких температур. В 1962 году Ритосса показал, что нагревание и ингибитор метаболизма динитрофенол вызывают сходные изменения в структуре пуффов политенных хромосом Дрозофилы. Это открытие далее привело к выделению белков теплового шока англ. heat-shock proteins (HSP) или белков стресса. Повышение экспрессии генов, кодирующих указанные белки у Дрозофилы было показано в 1974 году. Экспрессия повышалась после действия на мух стрессирующих факторов, например, теплового шока.[5]
Начиная с середины 1980-х годов было показано, что многие белки теплового шока действуют как шапероны и играют важную роль в сворачивании белков, внутриклеточном транспорте белков и ренатурации белков, изменивших конформацию после теплового шока.
Функции[]
Повышение синтеза при стрессе[]
Высокие уровни белков теплового шока в клетке наблюдают после воздействия различных стрессирующих факторов — при инфекциях, воспалительных процессах, внешних воздействиях токсинов (этанол, мышьяк, тяжелые металлы), при ультрафиолетовом облучении, голодании, гипоксии, недостатке азота (у растений) или нехватке воды. Белки теплового шока называют белками стресса, так как повышение экспрессии соответствующих генов часто наблюдается при ответе на стресс.[6]
Точный механизм, по которому тепловой шок активирует экспрессию генов белков теплового шока, не выяснен. Однако, некоторые исследования свидетельствуют о том, что активация белков теплового шока происходит неправильно сложенными или поврежденными белками.
Шапероны[]
Белки теплового шока действуют как внутриклеточные шапероны в отношении других белков. Белки теплового шока играют важную роль в белок-белковых взаимодействиях, например, при фолдинге и сборке сложных белков, препятствуют нежелательной аггрегации белков. Белки теплового шока стабилизируют частично свернутые белки и облегчают их транспорт через мембраны внутри клетки.[7][8]
Некоторые белки теплового шока экспрессируются в малых или умеренных количествах во всех типах клеток всех живых организмов, так как играют ключевую роль в существовании белков.
Внутриклеточные функции[]
Белки теплового шока присутствуют в клетках и при нестрессовых условиях, как бы следят за белками в клетке. Белки теплового шока утилизируют старые белки в составе протеасомы и помогат корректно свернуться заново синтезированным белкам.
Сердечно-сосудистая система[]
По-видимому, белки теплового шока играют важную роль в сердечно-сосудистой системе. Для белков теплового шока hsp90, hsp84, hsp70, hsp27, hsp20, и альфа-B-кристаллин показана роль деятельности сердечно-сосудистой системы.[9]
Hsp90 связывает эндотелиальную синтетазу оксида азота и гуанилатциклазу, которые в свою очередь участвуют в расслаблении сосудов.[10]
В системе передачи сигнала при помощи оксида азота далее протеинкиназа G фосфорилирует малый белок теплового шока, hsp20, который принимает участие в расслаблении гладких мышц.[11] Hsp20 по-видимому, играет важную роль в развитии гладких мышц и предотвращает аггрегацию тромбоцитов, предотвращает апоптоз после ишемического инсульта, а также имеет значение в функционировании скелетных мышц и ответе мышц на инсулин. [12]
Hsp27 является главным фосфопротеином при мышечном сокращении.[13]
Иммунитет[]
Внеклеточные и связанные с плазматической мембраной, белки теплового шока, и особенно Hsp70, участвуют в связывании и презентации антигенов.[14]
Клиническое значение[]
Фактор теплового шока 1 (англ. HSF1) является транскрипционным фактором, регулирующим экспрессию гена Hsp70.[15] Было показано, что HSF1 является многосторонним фактором канцерогенеза. Мыши, нокаутные по гену HSF1 имели сниженные уровни возникновения раковых опухолей после нанесения мутагена 7,12-диметилбенантрацена.[16]
Применение[]
Так как некоторые белки теплового шока играют роль в презентации антигенов,[14] их используют в качестве адъювантов для вакцин.[17] Более того, некоторые исследователи считают, что белки теплового шока могут принимать участие в связывании белковых фрагментов разрушенных опухолевых клеток, осуществляя презентацию антигена иммунной системе.[18] Некоторые белки теплового шока могут повышать эффективность вакцин против рака.[14][19]
Противораковые препараты[]
Внутриклеточные белки теплового шока экспрессируются в раковых клетках и необходимы для выживания этих клеток. Показана роль малых молекул, ингибирующих белки теплового шока в качестве противораковых средств.[20] Эффективный ингибитор Hsp90 17-N-аллиламино-17-деметоксигельданамицин проходит клинические испытания как средство против некоторых видов рака.[21]
Применение в сельском хозяйстве[]
Исследована роль белков теплового шока в устойчивости к стрессу у гибридов растений, что может далее привести к выведению засухоустойчивых сортов, растущих на бедной почве.[22]
Классификация[]
Белки теплового шока, которые имеют функции шаперонов, классифицируют в пять классов: HSP33,HSP60, HSP70, HSP90, HSP100, и малые белки теплового шока (sHSPs).[5]
| Ориентировочная молекулярная масса, кДа | Прокариотические белки | Эукариотические белки | Функция |
|---|---|---|---|
| 10 кДа | GroES | Hsp10 | |
| 20-30 кДа | GrpE | Группа белков теплового шока HspB включает десять представителей у млекопитающих, в их числе Hsp27 | |
| 40 кДа | DnaJ | Hsp40 | Кофактор Hsp70 |
| 60 кДа | GroEL, антиген массок 60 кДа | Hsp60 | Участвует в фолдинге белков после их посттрансляционного транспорта в митохондрию или хлоропласт |
| 70 кДа | DnaK | Группа белков теплового шока HspA. Включает в себя Hsp71, Hsp70, Hsp72, Grp78 (BiP). Причем Hsx70 обнаружен только у приматов | Принимает участие в сворачивании и разворачивании белков, обеспечивает клетке нечувствительность к нагреванию. Предотвращает сворачивание белков в ходе посттрансляционного транспорта в митохондрии и хлоропласты. |
| 90 кДа | HtpG, C62.5 | Группа белков теплового шока HspC, включает в состав Hsp90, Grp94 | Поддержание структуры стероидных рецепторов и факторов транскрипции |
| 100 кДа | ClpB, ClpA, ClpX | Hsp104, Hsp110 | Обеспечивает невосприимчивость к повышению температуры |
Многие белки, представленные в таблице имеют разновидности, получающиеся в результате альтернативного сплайсинга, например, Hsp90α и Hsp90β.
Примечания[]
- ↑ De Maio A (January 1999). "Heat shock proteins: facts, thoughts, and dreams". Shock (Augusta, Ga.) 11 (1): 1–12. PMID 9921710.
- ↑ Wu C (1995). "Heat shock transcription factors: structure and regulation". Annual review of cell and developmental biology 11: 441–69. DOI:10.1146/annurev.cb.11.110195.002301. PMID 8689565.
- ↑ Li Z, Srivastava P (February 2004). "Heat-shock proteins". Current protocols in immunology / edited by John E. Coligan ... [et al.] Appendix 1: Appendix 1T. DOI:10.1002/0471142735.ima01ts58. PMID 18432918.
- ↑ Raboy B, Sharon G, Parag HA, Shochat Y, Kulka RG (1991). "Effect of stress on protein degradation: role of the ubiquitin system". Acta biologica Hungarica 42 (1-3): 3–20. PMID 1668897.
- ↑ 5,0 5,1 Schlesinger, MJ (1990-07-25). "Heat shock proteins". The Journal of Biological Chemistry 265 (21): 12111–12114. PMID 2197269.
- ↑ Santoro MG (January 2000). "[h Heat shock factors and the control of the stress response]". Biochemical pharmacology 59 (1): 55–63. DOI:10.1016/S0006-2952(99)00299-3. PMID 10605935.
- ↑ Walter S, Buchner J (April 2002). "Molecular chaperones--cellular machines for protein folding". Angewandte Chemie (International ed. In English) 41 (7): 1098–113. DOI:<1098::AID-ANIE1098>3.0.CO;2-9 10.1002/1521-3773(20020402)41:7<1098::AID-ANIE1098>3.0.CO;2-9. PMID 12491239.
- ↑ Borges JC, Ramos CH (April 2005). "Protein folding assisted by chaperones". Protein and peptide letters 12 (3): 257–61. DOI:10.2174/0929866053587165. PMID 15777275.
- ↑ Benjamin IJ, McMillan DR (July 1998). "Stress (heat shock) proteins: molecular chaperones in cardiovascular biology and disease". Circulation research 83 (2): 117–32. PMID 9686751.
- ↑ Antonova G, Lichtenbeld H, Xia T, Chatterjee A, Dimitropoulou C, Catravas JD (2007). "Functional significance of hsp90 complexes with NOS and sGC in endothelial cells". Clinical hemorheology and microcirculation 37 (1-2): 19–35. PMID 17641392.
- ↑ McLemore EC, Tessier DJ, Thresher J, Komalavilas P, Brophy CM (July 2005). "Role of the small heat shock proteins in regulating vascular smooth muscle tone". Journal of the American College of Surgeons 201 (1): 30–6. DOI:10.1016/j.jamcollsurg.2005.03.017. PMID 15978441.
- ↑ Fan GC, Ren X, Qian J, Yuan Q, Nicolaou P, Wang Y, Jones WK, Chu G, Kranias EG (April 2005). "Novel cardioprotective role of a small heat-shock protein, Hsp20, against ischemia/reperfusion injury". Circulation 111 (14): 1792–9. DOI:10.1161/01.CIR.0000160851.41872.C6. PMID 15809372.
- ↑ Salinthone S, Tyagi M, Gerthoffer WT (July 2008). "Small heat shock proteins in smooth muscle". Pharmacology & therapeutics 119 (1): 44–54. DOI:10.1016/j.pharmthera.2008.04.005. PMID 18579210.
- ↑ 14,0 14,1 14,2 Nishikawa M, Takemoto S, Takakura Y (April 2008). "Heat shock protein derivatives for delivery of antigens to antigen presenting cells". Int J Pharm 354 (1-2): 23–7. DOI:10.1016/j.ijpharm.2007.09.030. PMID 17980980.
- ↑ Xu D, Zalmas LP, La Thangue NB (July 2008). "A transcription cofactor required for the heat-shock response". EMBO Rep. 9 (7): 662–9. DOI:10.1038/embor.2008.70. PMID 18451878.
- ↑ Dai C, Whitesell L, Rogers AB, Lindquist S (September 2007). "Heat shock factor 1 is a powerful multifaceted modifier of carcinogenesis". Cell 130 (6): 1005–18. DOI:10.1016/j.cell.2007.07.020. PMID 17889646.
- ↑ Bendz H, Ruhland SC, Pandya MJ, Hainzl O, Riegelsberger S, Braüchle C, Mayer MP, Buchner J, Issels RD, Noessner E (October 2007). "Human heat shock protein 70 enhances tumor antigen presentation through complex formation and intracellular antigen delivery without innate immune signaling". J. Biol. Chem. 282 (43): 31688–702. DOI:10.1074/jbc.M704129200. PMID 17684010.
- ↑ Wall Street Journal article on company and FDA
- ↑ Binder RJ (April 2008). "Heat-shock protein-based vaccines for cancer and infectious disease". Expert Rev Vaccines 7 (3): 383–93. DOI:10.1586/14760584.7.3.383. PMID 18393608.
- ↑ Didelot C, Lanneau D, Brunet M, et al. (2007). "Anti-cancer therapeutic approaches based on intracellular and extracellular heat shock proteins". Curr. Med. Chem. 14 (27): 2839–47. DOI:10.2174/092986707782360079. PMID 18045130.
- ↑ Solit DB, Rosen N (2006). "Hsp90: a novel target for cancer therapy". Curr Top Med Chem 6 (11): 1205–14. DOI:10.2174/156802606777812068. PMID 16842157.
- ↑ Vinocur B, Altman A (April 2005). "Recent advances in engineering plant tolerance to abiotic stress: achievements and limitations". Current opinion in biotechnology 16 (2): 123–32. DOI:10.1016/j.copbio.2005.02.001. PMID 15831376.